マリオとルイージがクッパの身体の中に？
ちょっと変わった協力関係でキノコ王国の危機を救え
マリオたちが暮らすキノコ王国では，身体が膨れ上がりコロコロ転がってしまう奇病「メタコロ病」が蔓延していた。ピーチ姫はお城で対策会議を開くが，誰にも治す方法が分からない。困り果てたピーチ姫は，マリオとルイージにメタコロ病の調査を依頼する。
2人が調査へ向かう直前，会議に呼ばれなかったことに腹を立てていたクッパが乱入してくるが，協力したマリオとピーチの力で森の奥まで吹き飛ばされてしまう。
悔しさに地団駄を踏むクッパが森の中で出会ったのは，謎の科学者ゲラコビッツ。食べたら強くなるという「ラッキーキノコ」を勧められ，見た目からして怪しいそのキノコを食べると，周りにあるものをなんでも吸い込み始めてしまう。
ピーチ城に舞い戻ったクッパによって城中は大混乱。ピーチ姫やキノピオたち，そしてマリオとルイージも，クッパに吸い込まれてしまった。
なんとゲラコビッツは，クッパを利用し，キノコ王国を支配しようと企む悪の科学者だった。マリオとルイージは，行方が分からなくなったピーチ姫やキノピオたちを見つけてクッパの身体から脱出するため，クッパはゲラコビッツに奪われたクッパ城を取り戻すため，冒険することになる。
ゲームはマリオ＆ルイージとクッパを切り替えながら進めることになるのだが，冒険の舞台はもちろん，その探索方法やバトルでの戦い方も異なる。ここからはそれぞれのアクションの特徴を紹介していこう。
●マリオ＆ルイージ
マリオ＆ルイージによるクッパの“体内探索”は，伝統的ともいえる横スクロールアクションのようなのようなサイドビューとなっており，［A］ボタンでマリオ，［B］ボタンでルイージがそれぞれアクションを実行する。ジャンプやハンマーといったシリーズお馴染みのアクションを駆使し，ステージギミックを解きながらクッパの身体の中を駆け巡ろう。
ゲームを進めていくと使用可能となる，兄弟が力を合わせて行う「ブラザーアクション」も大きな特徴となっている。ルイージがマリオをハンマーで叩いて小さくする「ちびマリオ」，二人の回転力で離れた場所に飛び移る「スピンジャンプ」など，兄弟の絆や信頼を感じさせるアクションにも注目だ。
ジャンプやハンマーなどを使って戦う敵とのバトルでは，指定されたボタンをタイミングよく押すことで，威力が上昇したり敵の攻撃を避けたりできる。成功することで演出も変わるので，操作が上手になると楽しさもどんどん上がっていくだろう。
マリオとルイージの必殺技といえる技が，BP（ブラザーポイント）を消費して行う「ブラザーアタック」だ。選んだブラザーアタックに応じてタイミングよくボタン入力を成功させる必要があるが，その分威力は絶大。ブラザーアクションと同じく，兄弟の絆を感じられる強力な技だ。
